BIOLOGIA DO SEXO ANATÔMICO

I. BIOLOGIA DO SEXO ANATÔMICO 

É um fato científico que os seres humanos vêm em duas variedades, XX para fêmeas e XY para machos.

No cromossomo Y está presente o fator de determinação sexual: o gene SRY. Este gene de apenas um éxon desencadeia uma cascata de processos que envolve muitos outros genes, e sua expressão pode ser detectada ainda no período embrionário. 

Em alguns casos, nessa orquestra de genes sincronizados, podem ocorrer divergências na determinação ou na diferenciação sexual, antes chamadas de “anomalias da diferenciação sexual”, “intersexo”, “disgenesia gonadal” ou “sexo revertido”, termos que nos dias de hoje tendem a ser substituídos por “diferenciação sexual diferente”. 

Gene SRY (Gene da região determinante do sexo do cromossomo Y), OMIM 480000. O gene SRY humano está localizado próximo à região pseudoautossomal do braço curto do cromossomo Y (Yp 11.3). É constituído por um exon único e codifica uma proteína de 204 aminoácidos. 

A proteína SRY possui um domínio central de ligação ao DNA denominado HMG box homólogo ao núcleo de ligação das proteínas nucleares da alta mobilidade.(Domenice et all s/d).

A presença do cromossomo Y é reconhecida como o fator determinante do desenvolvimento gonadal masculino em humanos desde a década de 50, quando as técnicas de citogenética para o estudo das alterações cromossômicas começaram a ser utilizadas. 

A identificação do gene SRY, no braço curto do cromossomo Y, no início da década de 1990, permitiu o esclarecimento de uma importante etapa no processo de determinação da gônada embrionária masculina.

O gene SRY age como um indutor na determinação sexual masculina. A sua expressão nas células somáticas da crista genital precede os primeiros sinais do desenvolvimento testicular. O desenvolvimento do testículo inicia-se com a transformação dos precursores das células de suporte em células de Sertoli, as quais vão direcionar o desenvolvimento das demais células da gônada. 

Assim, na vizinhança das células de Sertoli os precursores das células esteróidicas desenvolvem-se em células de Leydig e as células germinativas em espermatogônias.

Na diferenciação sexual o indivíduo será masculino (macho) biológica e anatomicamente, ou feminino quando: 

1. O indivíduo pode nascer aparentando ser do sexo feminino, mas ter uma deficiência de 5-alfa redutase e desenvolver um pênis aos 12 anos de idade. Do ponto de vista da medicina e da bioquímica, essa condição é conhecida como “deficiência de 5-alfa redutase”.

A deficiência de 5α-redutase tipo 2 é uma desordem autossômica recessiva resultante de mutações diversas no gene SRDSA2, que estão associadas a diferentes fenótipos. 

Indivíduos com deficiência de 5α-redutase tipo 2, apesar de serem 46, XY, apresentam uma genitália externa que pode manifestar um padrão parcialmente virilizado, dependendo do grau de deficiência (Berne et al, 2004), sendo ainda possível manifestar uma genitália masculina sem sinais clínicos graves de alteração (Hackel et al., 2005). 

O fenótipo apresentado pelos neonatos com deficiência de 5α-redutase pode ser indistinguível daquele expresso em um paciente com síndrome de insensibilidade parcial andrógenos ou deficiência da 17ß-hidroxiesteroidedesidrogenase 3 (HSD173) (Cheon, 2011), portanto, deve-se sempre pensar em diagnóstico diferencial.

As mulheres 46XX, homozigotas para mutações em SRD5A2 são minimamente afetadas e manifestam níveis baixos de DHT, menos crescimento de pelos dependente de andrógenos, e fertilidade normal ou elevada. 

Homens 46XY, heterozigotos apresentam desenvolvimento normal da genitália externa (Houk et al., 2005).

Devido à ausência do diagnóstico precoce, portadores dessa DDS, 46 XY são frequentemente designados como do sexo feminino ao nascer, mas as alterações hormonais que ocorrem na puberdade ocasiona a virilização, com mudanças comportamentais e no desenvolvimento de algumas características masculinas, nesse momento são muitos os relatos da ocorrência de mudança no sexo psicossocial. 

Este acontecimento, associado à ausência da menarca, leva à procura pela família do paciente por serviços de saúde, dando início a uma sequência de eventos que culminarão no diagnóstico da deficiência de 5α-redutase. (Cardoso, 2016).

2. A pessoa pode nascer legalmente do sexo masculino com um cromossomo X e um Y, mas seu corpo é insensível aos hormônios andrógenos produzidos pelas gonadas, dessa forma você aparentará ser do sexo feminino. A síndrome de insensibilidade aos andrógenos é uma condição que afeta o desenvolvimento sexual antes do nascimento e durante a puberdade.

3. Você pode nascer legalmente do sexo masculino com um cromossomo X e um Y, e ter um pênis e testículos, mas também pode ter um útero e trompas de falópio. Esta é outra forma de síndrome de insensibilidade aos andrógenos. 

A síndrome de insensibilidade androgênica (AIS) ocorre quando alguém é geneticamente masculino, mas é insensível a andrógenos (hormônios sexuais masculinos). Isso significa que a pessoa tem cromossomos sexuais masculinos (um cromossomo X e um Y), mas pode ter genitais femininos.

Existem três tipos de AIS:

Síndrome de insensibilidade androgênica completa (CAIS): 

A genitália externa de uma pessoa parece feminina. Mas ela não tem órgãos sexuais femininos (nem ovários, trompas de falópio ou útero). Pessoas com CAIS são frequentemente criadas como meninas.

Síndrome de insensibilidade parcial aos andrógenos (PAIS): 

Os órgãos genitais externos de uma pessoa podem parecer parcialmente (não totalmente) desenvolvidos como masculinos ou femininos ou podem não ser claramente um ou outro. Pessoas com PAIS são frequentemente criadas como meninos, mas nem sempre.

Síndrome de insensibilidade androgênica leve (MAIS): 

Os genitais de uma pessoa parecem masculinos, mas geralmente são inférteis. Alguns especialistas consideram MAIS um tipo de PAIS.

4. Você pode nascer “legalmente” do sexo masculino (estruturas anormais) com um cromossomo X e um Y, mas o seu cromossomo Y está faltando o gene SRY, o que lhe dá um corpo feminino. Esta é uma condição conhecida como síndrome de Swyer.

A Síndrome de Swyer, também conhecida como Disgenesia Gonadal 46,XY, é uma condição genética em que indivíduos com cariótipo 46,XY apresentam desenvolvimento gonadal anormal, resultando em gônadas disfuncionais (estrias gonadais) em vez de testículos funcionais. Aqui estão as principais características dessa síndrome:

I. Desenvolvimento Gonadal Anormal

As gônadas não se desenvolvem em testículos funcionais, mas sim em estrias gonadais, que são tecidos fibrosos e não produzem hormônios sexuais adequadamente.

II. Genitália Externa Feminina

Indivíduos com Síndrome de Swyer geralmente têm genitália externa feminina, pois a falta de produção de testosterona e hormônio anti-Mülleriano (AMH) durante o desenvolvimento fetal resulta em um fenótipo feminino.

III. Genitália Interna

Estruturas internas como útero e trompas de Falópio estão presentes, mas as gônadas são disfuncionais.

IV. Falta de Puberdade Espontânea

Devido à disfunção gonadal, não há produção de hormônios sexuais (estrogênio ou testosterona), o que resulta em ausência de puberdade espontânea. Isso leva a amenorreia primária (ausência de menstruação) e falta de desenvolvimento de características sexuais secundárias.

V. Infertilidade

A infertilidade é comum devido à ausência de gônadas funcionais.

VI. Risco de Tumores Gonadais

As estrias gonadais têm um risco aumentado de desenvolver tumores, como gonadoblastomas ou disgerminomas, especialmente se contiverem tecido Y. Portanto, a remoção cirúrgica das gônadas é frequentemente recomendada.

VII. Estatura Normal ou Alta

Indivíduos com Síndrome de Swyer podem ter estatura normal ou alta, já que o cromossomo Y está presente, mas não há produção significativa de testosterona para induzir um surto de crescimento masculino.

VIII. Identidade de Gênero

A maioria dos indivíduos com Síndrome de Swyer se identifica como mulheres, já que a genitália externa é feminina e o desenvolvimento ocorre nessa direção.

IX. Diagnóstico

O diagnóstico é feito por meio de análise cromossômica (cariótipo 46,XY), exames hormonais (baixos níveis de testosterona e estrogênio) e ultrassonografia pélvica (que mostra a presença de útero e estrias gonadais).

X. Tratamento

O tratamento geralmente inclui terapia hormonal com estrogênio para induzir a puberdade e manter características sexuais secundárias. 

A remoção cirúrgica das gônadas é recomendada para reduzir o risco de tumores.

A Síndrome de Swyer é uma condição rara, mas o diagnóstico precoce e o manejo adequado são essenciais para garantir a saúde física e emocional dos indivíduos afetados.

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5. Distúrbio de Diferenciação Sexual; 46, XY.

✓ Alteração no desenvolvimento e função testicular, ou na síntese ou ação da testosterona;

✓Síndrome de Swyer (46XY); paciente tem testículos, desenvolve estruturas femininas, porém anormais, além de infantilismo;

✓Síndrome de Morris (46XY); paciente tem testículos, produz testosterona, porém não possui receptores de testosterona, possui genitália externa feminina e não tem pelos; também chamada de Testículos Feminilizantes, Pseudo-hermafroditismo Masculino ou Insensibilidade Completa aos Androgênios.

6. O paciente pode nascer legalmente do sexo masculino, com dois cromossomos X (46XX SRY Negativo), e possuir genitália madura masculina, porém apresenta infertilidade. 

A masculinidade XX é uma síndrome rara com uma frequência de 1 em 20.000 a 25.000 homens. Os homens XX existem em diferentes categorias clínicas, com genitália ambígua ou genitália masculina parcialmente a totalmente madura, em combinação com masculinização completa ou incompleta. Estudos  relatam casos de homem XX negativo para SRY com masculinização completa, mas infertilidade. O paciente apresenta genitália masculina totalmente madura, com testículos descidos, porém pequenos, e nenhum sinal de subvirilização. 

A análise por PCR para os genes SRY, ZFY, Amelogenina, AZFa, AZFb, AZFc, um par de primers da região heterocromática e seis Y-STRs mostrou a ausência de qualquer material derivado do cromossomo Y. A ausência do gene SRY foi confirmada por três PCRs independentes para cada um dos dois conjuntos de primers que cobrem um comprimento crescente do gene. A análise de sequência das regiões codificadoras dos genes SOX9 e DAX1 não revelou nenhuma mutação. 

O ensaio de PCR em tempo real revelou um número normal de cópias para o gene SOX9. A análise de microssatélites não mostrou evidências de duplicação em 17q (gene SOX9) ou 22q. A genotipagem com X-STRs descartou a possibilidade de qualquer deleção no cromossomo X. 

O desenvolvimento do fenótipo masculino na ausência do SRY provavelmente resultou de uma mutação de perda de função em algum gene determinante do sexo ainda desconhecido, que normalmente inibe a via masculina, ou de uma mutação de ganho de função em um gene a jusante do SRY na via masculina.

7. A pessoa nasce com fenótipo do sexo masculino 46XXY, porém  existe em suas células dois cromossomos femininos, e um único cromossomo Y o que lhe dá um corpo masculino. 

Essa condição é conhecida como síndrome de Klinefelter e é a anomalia cromossômica sexual mais comum. A prevalência relatada varia e a condição provavelmente é subdiagnosticada (um estudo de banco de dados nacional brasileiro relatou uma prevalência de 6/10.000 homens nascidos vivos). Os cromossomos X extras são de origem materna em 60% dos casos. As células germinativas não sobrevivem nos testículos, causando diminuição de esperma e andrógenos.

Os meninos afetados tendem a ser altos, com comprimento de pernas e braços desproporcionados. 

Os testículos são geralmente pequenos e firmes, e aproximadamente 30% desenvolvem ginecomastia.

8. O paciente pode nascer fenotipicamente do sexo feminino com dois cromossomos X, mas sua glândula adrenal não produz cortisol suficiente, e seu corpo se desenvolve como masculino. Esta é uma condição conhecida como hipoplasia adrenal congênita ligada ao X e afeta o desenvolvimento das glândulas adrenais.

9. O paciente pode nascer com ambos tipos de cromossomos, XX e XY, o que é chamado quimerismo. 

(11/III/2025)

II. DIÁRIAS IMAGENS